Cuando Alemania invadió el país en 1939, Irena era enfermera en el Departamento de Bienestar Social de Varsovia el cual llevaba los comedores comunitarios de la ciudad. Allí trabajó incansablemente para aliviar el sufrimiento de miles de personas tanto judías como católicas. Gracias a ella, estos comedores no sólo proporcionaban comida para huérfanos, ancianos y pobres sino que además entregaban ropa, medicinas y dinero.
En 1942 los nazis crearon un gueto en Varsovia, e Irena, horrorizada por las condiciones en que se vivía allí, se unió al Consejo para la Ayuda de Judíos, Zegota. Ella misma lo cuenta: "Conseguí, para mí y mi compañera Irena Schultz, identificaciones de la oficina sanitaria, una de cuyas tareas era la lucha contra las enfermedades contagiosas. Más tarde tuve éxito en conseguir pases para otras colaboradoras. Como los alemanes invasores tenían miedo de que se desatara una epidemia de tifus, toleraban que los polacos controláramos el recinto." Cuando Irena caminaba por las calles del gueto, llevaba un brazalete con la estrella de David, como signo de solidaridad y para no llamar la atención sobre sí misma.
Pronto se puso en contacto con familias a las que ofreció llevar a sus hijos fuera del gueto. Pero no les podía dar garantías de éxito. Lo único seguro era que los niños morirían si permanecían en él. Muchas madres y abuelas eran reticentes a entregar a sus niños, algo absolutamente comprensible pero que resultó fatal para ellos. Algunas veces, cuando Irena o sus chicas volvían a visitar a las familias para intentar hacerles cambiar de opinión, se encontraban con que todos habían sido llevados al tren que los conduciría a los campos de la muerte.
A lo largo de un año y medio, hasta la evacuación del gueto en el verano de 1942, consiguió rescatar a más de 2.500 niños por distintos caminos: comenzó a sacarlos en ambulancias como víctimas de tifus, pero pronto se valió de todo tipo de subterfugios que sirvieran para esconderlos: sacos, cestos de basura, cajas de herramientas, cargamentos de mercancías, bolsas de patatas, ataúdes... en sus manos cualquier elemento se transformaba en una vía de escape.
Irena quería que un día pudieran recuperar sus verdaderos nombres, su identidad, sus historias personales y sus familias. Entonces ideó un archivo en el que registraba los nombres de los niños y sus nuevas identidades.
Los nazis supieron de sus actividades. El 20 de octubre de 1943, Irena Sendler fue detenida por la Gestapo y llevada a la infame prisión de Pawiak donde fue brutalmente torturada.
Ella era la única que sabía los nombres y las direcciones de las familias que albergaban a los niños judíos. Soportó la tortura y se negó a traicionar a sus colaboradores o a cualquiera de los niños ocultos. Fue sentenciada a muerte. Mientras esperaba la ejecución, un soldado alemán se la llevó para un "interrogatorio adicional". Al salir, le gritó en polaco "¡Corra!". Al día siguiente halló su nombre en la lista de los polacos ejecutados. Los miembros de Zegota habían logrado detener la ejecución sobornando a los alemanes, e Irena continuó trabajando con una identidad falsa.
En 1944, durante el Levantamiento de Varsovia, colocó sus listas en dos frascos de vidrio y los enterró en el jardín de su vecina para asegurarse de que llegarían a las manos indicadas si ella moría. Al finalizar la guerra, Irena misma los desenterró y le entregó las notas al doctor Adolfo Berman, el primer presidente del Comité de salvamento de los judíos sobrevivientes. Lamentablemente la mayor parte de las familias de los niños había muerto en los campos de concentración nazis. En un principio los chicos que no tenían una familia adoptiva fueron cuidados en diferentes orfanatos y poco a poco se los envió a Palestina.
Los niños sólo conocían a Irena por su nombre clave "Jolanta".
Pero años más tarde, cuando su foto salió en un periódico luego de ser premiada por sus acciones humanitarias durante la guerra, un hombre la llamó por teléfono y le dijo: "Recuerdo su cara, usted es quien me sacó del Gueto." Y así comenzó a recibir muchas llamadas y reconocimientos.
En 1965 la organización Yad Vashem de Jerusalén le otorgó el título de Justa entre las naciones y se la nombró ciudadana honoraria de Israel.
En noviembre de 2003 el presidente de la República, Aleksander Kwasniewski, le otorgó la más alta distinción civil de Polonia: la Orden del Águila Blanca. Irena fue acompañada por sus familiares y por Elzbieta Ficowska, una de las niñas salvadas, "
la niña de la cuchara de plata".
En el año 2007 el gobierno de Polonia la presentó como candidata para el premio Nobel de la Paz. Esta iniciativa fue del Presidente Lech Kaczynski y contó con el apoyo oficial del Estado de Israel —a través de su primer ministro, Ehud Ólmert— y de la Organización de Supervivientes del Holocausto residentes en Israel. Las autoridades de Oświęcim (Auschwitz en alemán) expresaron su apoyo a esta candidatura, ya que consideraron que Irena Sendler fue uno de los últimos héroes vivos de su generación, y que demostró una fuerza, una convicción y un valor extraordinarios frente a un mal de una naturaleza extraordinaria. Finalmente el galardón fue concedido al ex vicepresidente de los EE. UU., Al Gore.
Falleció en Varsovia (Polonia), el 12 de mayo de 2008 a los 98 años de edad.
